レタルトルチドの不純物

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分析法の開発、品質研究、ジェネリック医薬品申請のためのリタグルチド不純物管理 - サイエンス-ペプチドは、不純物プロファイリング研究をサポートする構造確認データとともに、欠落ペプチド、酸化不純物、脂肪酸フォールアウト、二量体などを含むリタグルチド関連不純物のカスタム合成を提供します。ようこそお問い合わせください。ようこそお問い合わせください。

過去 2 年間で注目を集めているレタトルチド不純物 (レタトルチド) は、GLP-1/GIP/グルカゴン トリアゴニストであり、その減量効果はシメオグルチドよりもさらに強力です。国内のペプチドジェネリック企業が注目しており、特許の有効期限が迫っており、誰が最初のジェネリックを最初に手に入れ、誰が市場の大きな部分を食うことになるだろう。

 

しかし、ジェネリック医薬品を作るには、品質の研究が最も重要です。不純物スペクトル分析、不純物管理製品、メソッド検証、いずれも出願情報に欠落することはできません。レタロチドは、39 個のアミノ酸と 2 つの脂肪酸側鎖を持つ大きなペプチドです。合成プロセスでは、通常のペプチドよりも多くの不純物が生成される可能性があります - 欠落ペプチド、酸化不純物、二量体、脂肪酸脱落生成物など、それぞれを明確にする必要があります。

 

私たち Science-Peptide は、複雑なペプチド不純物の合成において多くの経験を蓄積してきました。当社では、リタグルチドなどの長鎖修飾ペプチドに特化した一連の不純物調製プロセスを備えています。当社は構造確認データを使用して、お客様のニーズに応じてさまざまなリタグルチド不純物コントロールの合成をカスタマイズし、出願時に明確なアイデアを得ることができるように方法の確立を支援します。

リタグルチドは分子が大きく、合成プロセスが複雑で、不純物の発生源も複雑です。不純物の研究を行うときは、主に次のカテゴリに焦点を当てます。

欠落ペプチド
-合成中の 1 つまたは複数のアミノ酸のカップリング不足は、最も一般的なプロセス不純物です。欠落ペプチドの位置が異なると極性が異なるため、HPLC で位置を特定する必要があります。たとえば、15 位のリジンが欠落している場合、または脂肪酸鎖の末端のアミノ酸が欠落している場合、保持時間は大きく異なりますが、コントロールがなければ、ピークがどこにあるのかわかりません。

酸化性不純物
Met はスルホキシドに容易に酸化されるため、極性が変化し、純度試験に影響を与えます。レタロチドの配列にはMetが存在するため、酸化不純物は必須の管理項目となります。時間が経つと酸化ピークが現れることもあるので注意が必要です。

ダイマー/ポリマー
合成または保存中に、2 つ以上の分子がジスルフィド結合または非共有結合相互作用によって結合され、物質内の重要な不純物となります。{0}}ダイマーの分子量の 2 倍化は、HPLC 上で大きなピークとなることが多いため、制御する必要があります。

脂肪酸脱落製品
レタロチドは 2 つの脂肪酸側鎖 (オクタデカン二酸など) を持ち、この修飾は合成または保存中に部分的に除去される可能性があり、結果として脂肪酸 - が不純物を除去します。このタイプの不純物の構造はメインピークとは大きく異なるため、それを特定するには特殊な制御が必要です。安定性の研究を行っているお客様に遭遇しましたが、1 か月保管した後、ピークが現れ、その後、脂肪酸がピークの半分から落ちていることがわかりました。

脱アミド化された不純物
アスパラギン (Asn) とグルタミン (Gln) は、酸性または加熱条件下で容易に脱アミド化され、異性体が生成されます。これらの不純物は強制劣化試験で見つかることが多く、管理する必要があります。

ジアステレオ異性体
長鎖の合成中に、個々のアミノ酸がラセミ化してジアステレオ異性体が生じる場合があり、これをキラル クロマトグラフィーまたは特別な方法で検出する必要があります。通常、その内容は高くありませんが、宣言されると専門家がそれについて尋ねます。

これらの不純物の多くは市場では入手できないため、カスタム合成する必要があります。当社はリタグルチド不純物のカスタマイズに関する多くのプロジェクトを行っており、上記のカテゴリーをカバーしてきました。

ペプチドシリーズの欠失
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 15 is missing, or the amino acid at the end of the fatty acid chain is missing. We can synthesize them according to your impurity profile, and the purity is usually >MSでは95％。お客様から N- 末端から C- 末端までの 12 個の欠損ペプチドのセットを合成するよう当社に依頼され、すべてを合成しました。

酸化性不純物
Met in Retarotide is oxidized to sulfoxide, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the control product in oxidized state. The purity of the product is >95%であり、酸化の程度を確認するためにMSスペクトルを提供できます。酸化は段階的なプロセスであり、副生成物をほとんど発生させずにスルホキシドの優位性を達成できます。-

二量体
架橋結合または非共有結合相互作用によって形成された二量体は、さまざまな方法で調製し、単離および精製して高純度のコントロールを提供できます。-ダイマーの分子量はメイン ピークの 2 倍であり、MS によって既知です。一部のお客様はメソッドの検証のためにダイマーを要求しましたが、当社はそれらに 98% の純度を提供しました。

脂肪酸脱落製品
これはレタルチンに特有の不純物です。脂肪酸鎖は部分的に切断されたり、完全に切り離されたりして、関連するさまざまな不純物が生じることがあります。当社では、これらの不純物の位置を正確に特定するのに役立つ、欠損または切断された脂肪酸を含むさまざまな変異体を合成できます。私たちがこれまでに行った中で最も複雑なケースは、顧客から 6 個の炭素が欠落した脂肪酸鎖の変異体を合成するように依頼され、私たちがそれを実行したときでした。

脱アミド化された不純物
配列内の Asn および Gln 部位については、強制分解またはターゲット合成によって脱アミド化不純物コントロールを調製できます。脱アミド後の分子量の差はわずか 1 であるため、MS で区別するのは容易ではありません。また、特殊なクロマトグラフィー条件を使用する必要がありますが、これに合わせることができます。

その他のカスタマイズされた不純物
研究で新たな未知の不純物が見つかった場合は、その構造解析と合成をお手伝いします。サンプルをお送りください。LC-MS 分析を行い、構造を推測し、次に方向性​​合成を行って、保持時間と質量スペクトルを比較して一致を確認します。私たちはこのプロセスを何度も行っており、成功率は非常に高いです。

分析法の開発と検証
HPLC または LC{0}MS メソッドを設定する場合、局在化、分離、線形範囲、回収検証のために不純物管理が必要です。コントロールがないと、メソッドの検証に一部の部分が欠けています。多くのお客様は、メソッドを設定するために最初にいくつかの重要な不純物を実行し、その後残りをゆっくりと補っていくように依頼します。

不均一質量分析法
ジェネリック医薬品を宣言する場合、プロセス不純物と分解生成物の包括的な定性的および定量的分析が必要です。各不純物の位置、含有量、構造は管理品で確認する必要があります。私たちは、情報が埋め合わせのために送信されたという宣言を見てきましたが、十中八九、この作品の不純物が理解できませんでした。

安定性の研究
長期安定性テストと加速テストでは、どの分解生成物が支配的であるか、またコンテンツの傾向が何であるかを判断する必要があります。{0}不純物管理により正確な定量・監視が可能です。お客様がリタグルチド製剤の安定性検査を行っていたところ、加速条件下で分解ピークが非常に早く成長することが判明したため、MSで分析し合成して構造を確認したところ、お客様は安心して報告していただきました。

バッチリリーステスト
商品化後、API または製剤の各バッチは、問題の物質についてテストする必要があります。不純物管理はリリーステストに不可欠なツールです。これがないと、どこがピークなのか、どれくらいなのかがわかりません。

ジェネリック医薬品申告に関する情報
不純物の研究は、出願情報の重要なセクションです。完全な不純物プロファイル分析と管理データを提供することで、補償問題の評価リスクを大幅に軽減できます。情報を宣言する専門家は、不純物管理製品のフルセット、完全なデータを持っているため、より安心です。

事例1：製薬会社、リタグルチドのジェネリック医薬品プログラム
彼らはリタグルチドのジェネリック版を開発中で、メソッド検証のための不純物管理の完全なセットが必要でした。 8 つの不純物をカスタマイズしました: 3 つの欠落ペプチド、2 つの酸化不純物、1 つのダイマー、2 つの脂肪酸剥離生成物。 MS データによると、それぞれの純度は 95% 以上でした。プロジェクトリーダーは「このような不純物は購入できず、購入できない会社を数社探していました。しかし、すべて製造することができ、データも揃っていてとても助かりました。」と話していました。その後、メソッドの検証は正常に完了し、宣言情報も完成しました。

ケース 2: CRO 会社、不純物プロファイリング
彼らは、プロセス不純物の包括的な分析を必要とするレタルチドに関する質の高い研究プロジェクトに着手しました。彼らは私たちに粗ペプチドサンプルを送ってくれたので、LC-MS 分析を実行し、いくつかの未知の不純物の考えられる構造を推定し、それらを目標の方法で合成し、保持時間と質量スペクトルを比較して 3 つの新しい不純物を確認しました。クライアントはこれらのデータを使用して不純物スペクトルを改善し、クライアントの承認に合格しました。その後、彼らは私たちに他の種の不純物を除去するよう依頼しました。

事例 3: 安定性研究、バイオテクノロジー企業
彼らはリタグルチドの安定性を研究しており、加速条件下では分解生成物の量が急激に増加することを発見しましたが、それが何であるかはわかりませんでした。サンプルをLC-MSで分析し、特定のAsnサイトでの脱アミド化不純物であると推定し、ターゲットを絞って合成し、比較により確認しました。彼らは、この対照を使用したアッセイを確立し、分解生成物の傾向を正確に監視しました。最終報告書が提出されたとき、データは非常にしっかりしていました。

レタルチドは人気のある製品ですが、不純物の研究はデリケートな作業です。欠落ペプチド、酸化不純物、脂肪酸剥離生成物はそれぞれ、局在化と定量化のための特殊な制御を必要とします。リタグルチドの高品質な研究やジェネリック開発を行っており、不純物管理が必要な場合は、お気軽にご相談ください。私たちは多くの仕事をしてきたので、どの不純物が難しいかを知っており、それを取り除く方法を知っています。