オクトレオチド API CAS 79517-01-4

オクトレオチド API CAS 79517-01-4 |オクトレオチド酢酸塩 cGMP の製造 |先端巨大症/神経内分泌腫瘍 API |サイエンス-ペプチド

オクトレオチド API CAS 79517-01-4 - 先端巨大症、神経内分泌腫瘍用のペプチド API。サイエンス-ペプチドは、成熟したプロセス、明確な不純物プロファイルを備え、cGMP 規格を満たす酢酸オクトレオチドを提供し、中国、米国、欧州の宣言をサポートし、DMF の認可が可能です。お気軽にお問い合わせください。

オクトレオチドは、成長阻害剤類似体の中で最もよく知られているものの 1 つです。先端巨大症、神経内分泌腫瘍（NET）、食道静脈瘤出血、膵炎-に効果があり、定期的な注射、長時間作用型マイクロスフェア（4週間ごと）、内分泌学、胃腸科、腫瘍学にわたる適応症など、さまざまな剤形で入手可能です。-

その作用機序は成長​​阻害剤と似ていますが、半減期が長いため（天然成長阻害剤の場合は約 1.5-2 時間であるのに対し、. 1-3 分）、臨床使用にはより便利です。先端巨大症患者では、オクトレオチドは成長ホルモンとIGF-1のレベルを制御することができます。消化管膵神経内分泌腫瘍では、ホルモンの放出を阻害し、腫瘍関連の症状を制御します。

サイエンス-ペプチドは 20 年以上ペプチド API の研究に取り組んできました。オクトレオチドは、当社が初期に取り組んだ種の 1 つです。オクトレオチドは、一対のジスルフィド結合を持つ 8- ペプチドであり、合成が中程度に困難ですが、安定した不純物プロファイル、良好なバッチ一貫性、および長期持続性のミクロスフェアに使用される API の特別な指標 (粒子サイズや溶媒残留物など) の適切な制御を達成するには、専門的な経験が必要です。-当社の酢酸オクトレオチド API はグラムからキログラムまで安定して供給でき、FDA の DMF 申請を完了し、中国、米国、欧州の申告をサポートしています。特に長時間作用型マイクロスフェア製剤に使用される原料については、精製プロセスを最適化し、残留溶媒と水分を厳密に管理しています。

オクトレオチドは、C-末端にスレオニノールを有する、2-と7-位のシステインの間のジスルフィド結合によって環化を形成するオクタペプチドです。構造内に 2 つの D- 型アミノ酸 (D-Phe、D-Trp) があり、プロテアーゼに対する安定性が高まるため、天然の増殖阻害剤よりも半減期がはるかに長くなります。

主な臨床応用:

• 先端巨大症: 成長ホルモンの分泌を阻害し、症状を制御し、IGF-1 レベルを低下させます。定期的な注射は初期治療または用量調整に使用され、長時間作用性マイクロスフェアは長期維持に使用されます。{3}}
• 神経内分泌腫瘍 (NET): カルチノイド症候群における下痢と紅潮を制御し、機能性 NET におけるホルモン分泌を阻害し、またいくらかの抗増殖効果もあります。
• 急性食道静脈瘤出血：成長阻害剤と同様に、門脈圧を軽減するための内視鏡結紮術の補助療法。
• 膵炎、膵瘻：膵酵素分泌を阻害し、瘻孔の治癒を促進します。

API の観点から見ると、オクトレオチドの市場は成長阻害剤 - の市場よりもはるかに大きく、その長時間作用型マイクロスフェア剤形 (Xanlong) は重量級の品種であり、ジェネリック医薬品の需要が大きいためです。- API に対する要件も高く、通常の純度や不純物に加えて、ミクロスフェア製剤では API の粒径分布、残留溶媒、水分、その他の指標にも焦点を当てる必要があります。

私たちは、長持ちするマイクロスフェアを製造するお客様と協力してきました。そして、お客様がバッチ間の高い一貫性、安定した不純物プロファイル、ICH Q3C 準拠の残留溶媒、水分管理などを懸念していることを理解しています。そうしないと、マイクロスフェアの硬化プロセスに問題が発生します。

1. 特にマイクロスフェア剤形に最適化された成熟した技術
オクトレオチドの合成経路は複雑ではありません。線状前駆体の固相合成{{0}、液相環化によるジスルフィド結合の形成-です。しかし、高純度、低不純物を実現し、マイクロスフィアの配合に適したものを実現するために、当社はいくつかの側面で努力しました。

• 線状前駆体: Fmoc- 固相合成。配列中に D- 型アミノ酸と C- 末端スレオニノール (標準アミノ酸ではない) が存在するため、カップリング条件を最適化する必要があります。長年この作業を行っており、粗ペプチドの収量は安定しています。
• 環化: 液相中での穏やかな酸化、2-7 ジスルフィド結合の正確な形成。酸化剤の量とpHを厳密に管理しており、環化効率は95%以上で安定しており、不一致異性体の含有量は非常に低いです。
• 精製: マルチステップ HPLC 調製: ミクロスフェア製剤の場合、アセトニトリル、TFA などの残留物が ICH Q3C (アセトニトリル 410ppm 以下) に準拠していることを確認するために、精製の最後に残留溶媒除去ステップを追加しました。
• 凍結乾燥と粉砕: 凍結乾燥後、必要に応じて粉末の粒度分布を制御します。-マイクロスフェアの顧客は通常、特定の粒径範囲を必要としますが、ニーズに応じて粉砕プロセスを調整できます。

プロセス検証データは、連続バッチの不純物プロファイルが高度に重複しており、純度が 99.0% 以上で安定していることを示しました。

2. マイクロスフェア製剤の特定の目標をカバーする品質管理
オクトレオチド API の各バッチは cGMP 要件に従ってリリースされ、テスト項目には一般的なインデックスとマイクロスフィア調製に重要なインデックスが含まれます。

• 含有量: USP/EP に準拠し、無水および無溶剤ベースで 95.0% ～ 105.0%。
• 純度: HPLC 99.0% 以上。実際のバッチは通常 99.2% ～ 99.5% です。
• 関連物質: 単一不純物 0.15% 以下、不純物合計 1.0% 以下。
• 主要な不純物: ジスルフィド結合ミスマッチ異性体、酸化不純物 (トリプトファン、メチオニン?)、欠落ペプチド、二量体、D- 示差異性体。オクトレオチドには Met はありませんが、Trp は容易に酸化されます)、欠落ペプチド、二量体、D-Trp 異性体がすべて対照および定量法で含まれています。
• 残留溶媒：アセトニトリル、TFA、メタノールなど、ICH Q3Cに準拠。
• 水分: 5.0% 以下。お客様のご要望に応じて、より低いレベル (例: 2.0% 以下) で制御できます。
• 粒度分布（オンデマンド）：D90、D50等も対応可能です。
• 安全性指標：エンドトキシン<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

安定性は長期的かつ迅速であり、24～36 か月の再テスト期間をサポートします。{0}}分析方法は検証されており、ICH Q2 および USP/EP に準拠しています。

3. 完全に文書化され、DMF に提出される
オクトレオチドには成熟した申請経路があり、当社が提供する情報は ANDA または国内ジェネリック申請に直接使用できます。

• プロセス開発レポート (主要なパラメーター、特に環化条件、残留溶媒制御を含む)
• プロセス検証プログラムとレポート（マルチバッチ データ）分析方法検証レポート-
• 安定性データ（長期、加速、影響要因）-
• 不均一質量分析レポート（構造確認付き）
• 構造裏付け情報（NMR、MS、IR）バッチ生産記録
• オンサイト監査と併せて-

当社のオクトレオチド API は FDA の DMF 申請を完了しており、中国、米国、欧州の申告での使用が認可されています。欧州CEPが必要な場合は、私たちも協力できます。

4. 重要資材のバックアップによる安定したサプライチェーン
オクトレオチドに使用されるアミノ酸の中には、調達サイクルが長い特殊な物質（Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、スレオニノール誘導体）がいくつかあります。私たちはいくつかのことを行ってきました。

• 主要材料に関して少なくとも 2 つの認定サプライヤー、定期的な工場監査。
• 調達リードタイムが長い材料については、安全在庫を確保します。
• 並列スケジュールによる複数の生産ライン。
• 協力モード: API販売、DMF認証、技術移転、カスタマイズされたパッケージング。

一般的な射出成形品の製造：直接供給、溶解性良好、無菌充填問題なし。
-持続性の高いマイクロスフィア製剤の開発/製造:当社は、マイクロスフィアの顧客向けに残留溶媒と水分の制御を最適化し、粒子サイズのデータ​​を提供します。お客様は当社の原料を使用してマイクロスフィアのパイロットテストを行っており、放出プロファイルはスムーズです。
一般的な申請:ANDA または国内ジェネリック申請の準備には、完全な API パッケージが必要です。 DMF 認証および検証データを提供します。
一貫性の評価:リストされた品種を一貫性評価するために、API および不純物プロファイルの比較データと一致する独自の研究品質を提供します。
研究開発とパイロット:数グラムから数十グラムまでの少量を与えてください。

• 製造施設は 10 エーカー、cGMP 規格、FDA、EMA、NMPA 準拠、ISO 9001:2015 認証を取得しています。
• 合成プラント: 自動固相合成、容量 100 kg
• 精製プラント: 残留溶媒の溶出を強化した複数セットの分取 HPLC
• 凍結乾燥作業場: 30 平方メートル以上、工業用凍結乾燥機-、粒子サイズを制御可能
• クリーンエリア：ISOクラス7/8
• QC ラボ: HPLC、UPLC、LC-MS、GC、水分計
• 品質システム: 変更管理、逸脱管理、CAPA、サプライヤー監査、年次品質レビュー、FDA、EMA、NMPA サイト監査。

国内の製薬会社である顧客 A は、長期にわたるマイクロスフィア プロジェクトを行っています。{0}彼らはオクトレオチド マイクロスフィアを開発中ですが、以前に使用した原料の残留溶媒の変動が大きく、バッチ間のマイクロスフィアの硬化にばらつきが生じていました。{0}彼らの要件に従い、アセトニトリル残留物を 200ppm 以下 (ICH 基準を大幅に下回る)、水分を 2% 以下に管理しました。当社の原材料を使用して 3 バッチのパイロット テストを実行したところ、放出曲線は非常に一貫性があり、プロジェクトは現在、臨床バッチ生産に入りました。

オクトレオチドは成長阻害剤類似体の主力であり、市場で大きな需要があり、特に長時間作用型マイクロスフェア剤形には API の要件が高くなります。{0}}当社はこの製品に関して 10 年以上の経験を蓄積しており、成熟した技術、微細な不純物制御、特にマイクロスフィアの顧客向けに最適化された残留溶媒と水分制御を備えています。オクトレオチド製剤を開発していて、それが一般的な注射剤であれ、長時間作用型マイクロスフェアであれ、安定した準拠した API サプライヤーが必要な場合は、ぜひ当社にご相談ください。{4}}