チオストレプトンFOXM1阻害剤|YAP/TEAD/FOXM1 コンプレックス |抗腫瘍ペプチド |科学-ペプチド

【性状】白色またはオフホワイトの粉末-
【純度】95%以上
【剤形】5mg、10mg
【保管】2～8℃、-20℃、密閉保管
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製品概要

Streptomyces 由来のチアゾール環状ペプチド抗生物質であるチオストレプトン (TST) は、転写因子 FOXM1 の特異的阻害剤として最近同定されました。FOXM1 は、細胞周期の進行、ゲノムの安定性、および DNA 修復を制御する重要な癌遺伝子転写因子であり、さまざまな腫瘍で高度に発現しており、腫瘍形成、進行、および薬剤耐性と密接に関連しています。この化合物は FOXM1 タンパク質に直接結合し、その転写活性を低下させ、転写レベルおよびプロモーターレベルで FOXM1 発現を下方制御します。{3} FOXM1 は YAP/TEAD 転写複合体に結合し、細胞周期制御遺伝子の調節領域で転写の役割を果たし、細胞増殖に影響を及ぼします。-上記のメカニズムに基づいて、この抗生物質は抗腫瘍研究において幅広い用途を示しています。-

科学研究の応用方向性

FOXM1の直接標的化機構の研究
2011年にNature Chemistryに掲載された研究では、チオストレプトンがヒト乳がん細胞MCF-7のFOXM1タンパク質と直接相互作用することが実証されました。生物物理学的分析により、これがFOXM1に特異的に結合し、細胞アッセイにおいてゲノム標的部位へのFOXM1の結合を阻害することが示されました。この研究は、分子レベルでFOXM1を標的とするこの化合物の作用機序を解明した最初の研究である。別の研究では、FOXM1 が酸化還元-依存性およびプロテアソーム-依存性のメカニズムを通じて FOXM1 タンパク質レベルを下方制御し、その下方制御が抗酸化物質 NAC とプロテアソーム阻害剤 MG132 によって妨げられることが明らかになりました。

YAP/TEAD/FOXM1転写複合体の研究
Gastroenterology 誌に掲載された 2017 年の研究では、肝細胞癌細胞において、YAP/TEAD4 が FOXM1 の誘導と結合を通じて染色体不安定性遺伝子発現プロファイルを促進することがわかりました。チオストレプトンによるFOXM1の阻害、またはベルテポルフィンによるYAP-TEAD4相互作用の遮断により、染色体不安定性遺伝子の発現パターンが減少しました。 YAPS127Aトランスジェニックマウスにこの薬剤を注射すると、肝臓の過剰増殖と染色体不安定の兆候が減少したことから、この複合体を標的とすることが肝細胞癌治療の新たな戦略となる可能性が示唆された。

細胞周期停止およびアポトーシスの誘導の研究
チオストレプトンは、G₁ 期および S 期で乳がんの細胞周期停止を選択的に誘導し、FOXM1 の下方制御によって細胞死を引き起こしました。一方、非形質転換 MCF-10A 乳房上皮細胞では FOXM1 の発現と増殖には影響を及ぼさず、がん細胞に対する選択的毒性を示しました。{0}{3}喉頭扁平上皮癌（LSCC）において、この化合物は用量{7}}と時間-に依存して細胞生存率を阻害し、S-期の細胞周期停止とDNA合成阻害を誘導し、ミトコンドリア-依存性カスパーゼ-内因性経路とFas依存性外因性経路を介してアポトーシスを誘導しました。ヌードマウス LSCC 異種移植モデルでは、この抗生物質による治療により腫瘍形成、増殖が有意に阻害され、アポトーシスが誘導されました。

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）研究
MDA-MB-231 TNBC 細胞では、チオストレプトンは紡錘体異常、有糸分裂停止、およびアポトーシス性細胞死を誘導し、パクリタキセルの細胞毒性を大幅に増強し、パクリタキセル耐性細胞株において引き続き有効でした。 2022年の研究では、この薬剤のみが4T1 TNBC同系移植モデルにおける腫瘍増殖、肺転移、腫瘍巣の数を有意に阻害し、FoxM1発現を阻害することが示されました。

薬物併用と薬物耐性の逆転研究
チオストレプトンを PARP 阻害剤オラパリブと併用すると、単剤よりも DNA 二本鎖切断が増加するため、乳がん細胞の細胞生存率が大幅に低下しました。-化学療法-抵抗性の卵巣がんにおいて、この化合物は FOXM1 とその下流標的である CCNB1 および CDC25B を下方制御し、パクリタキセルやシスプラチンと組み合わせることで相乗効果を示しました。-さらに、骨肉腫幹細胞マーカーの発現を下方制御し、シスプラチンに対する薬剤感受性を高めました。-

他の種類の腫瘍に関する研究
チオストレプトンは、M1 表現型に偏った腫瘍関連マクロファージの FOXM1 媒介再プログラミングを通じて、肝内胆管癌における抗腫瘍免疫応答を促進します。{0}{2}胃がんでは、FOXM1 誘導性の酸化ストレス、オートファジー、アポトーシスを阻害すると、細胞の増殖、遊走、浸潤、血管新生が大幅に遅くなります。膵臓癌の皮下異種移植モデルでは、この抗生物質による 17 mg/kg の治療により腫瘍の増殖が有意に阻害されました。